Mulhouse vers 1642 par Matthäus Merian.
(BNU de Strasbourg)

Mulhouse ne devient véritablement une ville qu’au début du XIIIe siècle avec la construction d’un mur d’enceinte autour de ce qui n’était alors qu’un village. La ville est alors sous l’autorité de l'évêque de Strasbourg jusqu’en 1261, date à laquelle les bourgeois de Mulhouse se révoltent et se placent sous la protection de Rodolphe de Habsbourg.
En 1308, le comte Henri VII de Luxembourg est élu roi des Romains par les princes électeurs du Saint-Empire. Il accorde à Mulhouse le statut de ville impériale c’est-à-dire qu’elle relève directement à l’Empereur et n'est pas assujettie à un seigneur local. Ce statut lui confère une large autonomie car la tutelle impériale est lointaine et légère.
En 1347, l’empereur Charles IV va encore un peu plus loin et octroie à Mulhouse le statut de ville libre. Ce privilège permet aux bourgeois (citoyens) et aux représentants des corporations de siéger au Conseil de la Ville. Le premier bourgmestre élu sera Jean de Dornach. Le bourgmestre de la ville libre ne peut être révoquée que par l’empereur. Mulhouse, comme les autres villes libres du Saint-Empire romain, devient alors une cité-État, une république urbaine comme son nom l’indique en allemand : Stadtrepublik Mülhausen

En 1354, à l’initiative de l’empereur Charles IV, Mulhouse et 9 autres cités-États rhénanes se regroupent au sein d’une alliance connue sous le nom de Décapole, afin de faire face aux menaces extérieures et de se garantir une assistance réciproque. Les cités libres, ainsi protégées, gagnent en puissance, s'enrichissent et prospèrent. Cette opulence finit par attirer la convoitise des nobles de l’Empire qui se coalisent contre les cités. En réaction, les villes de la Décapole élargissent leur alliance à d’autres villes de Bavière, de Suisse, de Souabe et du Rhin. En 1386, elles mettront les troupes autrichiennes en déroute lors de la bataille de Sempach.

En 1395, la République de Mulhouse obtient la suppression du poste de prévôt impérial et la pleine autonomie fiscale. La prospère cité-État rachète les territoires d'Illzach et de Modenheim ainsi que des territoires attenants.

En 1466, la noblesse de Haute-Alsace et des villes de la Brisgau, soutenue par les Habsbourg, déclarent la guerre à la République de Mulhouse sous un prétexte fallacieux et tentent une nouvelle fois de s’emparer de la ville. Mulhouse est lâchée par ses alliés mais elle reçoit par contre l'aide de plusieurs cantons suisses. Cette guerre, dite des Six deniers se terminera en 1468 par une éclatante victoire de Mulhouse qui, avec ses alliés suisses, écrasera totalement la coalition levée contre elle.

Face à de nouvelles menaces d'annexion par la maison des Habsbourg et constatant l’incapacité de la Décapole à assurer sa protection, Mulhouse s’en détache en 1515 et signe un nouveau traité d'alliance avec la Suisse. La République de Mulhouse quitte ainsi définitivement le Saint-Empire romain germanique et obtient le statut de « pays allié » de la Confédération suisse des XIII cantons. Ce rapprochement sera aussi à l’origine de l’adoption de la Réforme protestante et du calvinisme comme religion d'État par les autorités municipales de Mulhouse en 1529.

L’alliance de la République de Mulhouse avec les cantons suisses lui permet de rester à l’écart de la guerre de Trente Ans qui ravage l’Europe de 1618 à 1648. Avec les traités de Westphalie qui mettent un terme à ce conflit, le Roi de France récupère les possessions autrichiennes de Haute-Alsace et des droits sur les villes de la Décapole. La république de Mulhouse conserve son indépendance et devient une enclave au milieu du royaume de France.

En 1746, une première grande manufacture textile se crée à Mulhouse. C'est le début du développement industriel de la ville qui ne compte alors que 4 000 habitants. Dans les années qui suivent, quelques familles ancrées dans l’histoire de la ville vont jouer un rôle majeur dans l'essor de la région, entre autres les familles Dollfus, Hofer, Koechlin, Mieg, Risler ou Schlumberger. Grâce à elles, la République de Mulhouse devient un des premiers pôles manufacturiers d'Europe.

À la suite de la Révolution française, les troupes républicaines font route vers l’est et la Suisse. Elles imposent un blocus douanier à Mulhouse potentiellement fort dommageable pour son économie. La République de Mulhouse, à la fois pour sauvegarder ses intérêts et par proximité idéologique renonce à son indépendance et vote le 4 janvier 1798 son rattachement à la République Française. L’annexion à la France et la fin de la constitution municipale seront effectives le 15 Mars 1798.
Ce n’est toutefois qu’en 1848 que la ville prend officiellement le nom de Mulhouse pour remplacer l'ancien nom germanique de Mülhausen.  La ville compte alors 30.000 habitants contre à peine 6.000 en 1798.
Après sa victoire sur la France en 1871, l’Allemagne occupera Mulhouse un peu plus d’une quarantaine d’années, comme l’Alsace et une partie de la Moselle. Elle ne redeviendra définitivement française qu’à l’issue de la première guerre mondiale.